Το Darksiders II ακολουθεί τα κατορθώματα του Θανάτου, ενός από τους τέσσερις ιππείς της Αποκάλυψης, σε μια ιστορία γεμάτη δράση που τρέχει παράλληλα με τα γεγονότα του αρχικού παιχνιδιού Darksiders. Αυτό το επικό ταξίδι ωθεί τον Θάνατο σε έναν εκτεταμένο κόσμο παιχνιδιών καθώς προσπαθεί να εξαγοράσει τον αδερφό του, τον War, τον ιππέα που κατηγορήθηκε για την πρόωρη έναρξη της Αποκάλυψης στο Darksiders.