Έχοντας αποκρούσει θαρραλέα την εισβολή των Chimera στην Ευρώπη, η ανθρωπότητα πρέπει να δώσει την τελική της μάχη στις ακτές των Ηνωμένων Πολιτειών.

Δημιουργημένο με τεχνολογία ανάπτυξης τίτλων τρίτης γενιάς για το PS3 από την Insomniac Games, το Resistance 2 προσφέρει πρωτοφανές online gaming, με co-operative campaigns στις οποίες συνεργάζονται έως οκτώ παίκτες, καθώς και αναμετρήσεις σε μάχες με έως και 60 παίκτες.
Το Resistance 2 ακολουθεί τον λοχία Nathan Hale, καθώς αγωνίζεται να προστατέψει την ανθρωπότητα από τους ασταμάτητους Chimera. Ο Hale πρέπει επίσης να πολεμήσει τον ιό που απειλεί να τον μεταμορφώσει στα πλάσματα που πολεμάει.